Мутация усиливает реакцию нервных клеток на алкоголь

Разобраться в генетике алкоголизма очень сложно, потому что в него вовлечено множество генов, и вклад каждого может быть очень мал. Специалисты признают, что до сих пор плохо понимают, как влияет на работу нервных клеток этиловый спирт. Поэтому неизвестная ранее мутация, повышающая потребление алкоголя и чувствительность к его эффекту, вызвала у ученых особый интерес. Ведь она действует на нейроны напрямую.

Дэвид Спека (David J. Speca) и его коллеги из филиалов Калифорнийского университета (University of California) в Сан-Франциско, Беркли и Дэвисе получили мутацию, воздействуя на мышей N-этил-N-нитрозомочевиной. Это мощный мутаген, который сейчас используют по всему миру в исследовательских целях. Ученые картировали все генетические изменения, связанные с повышенной двигательной активностью мышей. Но оказалось, что животные, несущие точечную мутацию в определенном месте 12-й хромосомы, отличаются не только гиперактивностью. Они весят меньше, чем обычные мыши (в среднем 23 грамма против нормы в 27), хотя едят много. Но больше всего ученых заинтересовала их реакция на алкоголь.

Легких мышей алкоголь валит с ног

Мутацию назвали Lightweight («легкий вес»). Она поражала мышиный ген, гомологичный гену unc-79 круглого червя C.elegans. А у червя, как было показано ранее, повреждение данного гена усиливает чувствительность к алкоголю: мутантные черви под действием этанола находились без движения дольше, чем обычные. Собственно, мутация состоит в замене всего одного азотистого основания на другое (гуанина на тимин), но из-за этого синтез белка unc-79 наталкивается на так называемый «стоп-кодон», не несущий информации об аминокислоте, и останавливается. Надо сказать, что мыши – гомозиготы по данной мутации (несущие ее на обеих парных хромосомах) погибали через 1-2 дня после рождения, так что ученые работали только с гетерозиготами, у которых один ген мутантный, а другой нормальный.

Инъекция этанола на мышей действовала так же, как бутылка водки на человека – они падали и валялись без движения. Через какое-то время мыши приходили в чувство и начинали подниматься. Ученые измеряли время «отключки» как показатель их чувствительности к острому введению этанола. Мутантные мыши валялись без движения вдвое дольше, чем контрольные. При меньшей дозе этанола мутанты лежали в течение 50 минут, а контрольные – 22 минуты, при большей дозе – 120 минут и 65 минут соответственно.

Мутанты предпочитали крепкие напитки

В следующем эксперименте мышам предлагали употреблять алкоголь добровольно. Четыре дня подряд им давали на выбор две бутылки: с водой и с раствором этанола разной концентрации (от 3% до 20%). Слабенький раствор все мыши предпочитают воде, так же, как и обезьяны. Но 20-процентный этанол предпочло вдвое больше мутантных мышей, чем контрольных. А по объему мутанты выпили в три раза больше крепкого алкоголя. На всякий случай биологи проверили, не изменилась ли у них вкусовая чувствительность. Но тесты с раствором сахарина и с горьким хинином показали, что со вкусом у мутантов все в порядке.

Наконец, мышей помещали в камеру из двух отсеков: белого и черного. В черном они получали укол с физиологическим раствором, а в белом – с этанолом. При проверке мутантные мыши предпочитали находиться в белом отсеке, ожидая дозы алкоголя, несмотря на естественное стремление всех грызунов в темноту.

Канал воздействия на нейроны

Ген unc-79 экспрессируется в нервной системе повсюду. Ученые показали, что белок unc-79 связан с ионными каналами NALCN, пропускающими через мембрану ионы Na⁺. Благодаря этому поддерживается мембранный потенциал и возможно проведение нервного импульса. Полагают, что именно через белки этих каналов этанол действует на нейроны, а значит, повышенная чувствительность к алкоголю – результат неправильной работы каналов.

Если мутацию гена unc-79 найдут у человека, то, по словам ученых, будет расшифрован еще один неизвестный ранее генетический механизм пристрастия к алкоголю.

Статья о пьющих мутантах опубликована в открытом доступе в журнале PLoS Genetics.